4-(4-Fluorbenzoyl)buttersäure

1. Durch Anpassen des Verhältnisses von Fluorbenzol in Bezug auf das verwendete Glutarsäureanhydrid, Aufteilen der verwendeten Fluorbenzolmenge in zwei Teile – einen mit Glutarsäureanhydrid und einen anderen Teil mit dem halogenierten Lösungsmittel – und Durchführen der Friedel-Crafts-Acylierung bei einem Grad von 10-20 kann das Verfahren auf jeden Betriebsmaßstab anwendbar gemacht werden.

2. Durch die Verwendung eines halogenierten Lösungsmittels in der Reaktion konnte die Qualität des benötigten Fluorbenzols auf Normalqualität gesenkt werden, um den Prozess wirtschaftlich zu gestalten.

3. Eine qualitativ hochwertige Verbindung der Formel I kann unter Verwendung von Fluorbenzol normaler Qualität hergestellt werden.

1. Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Es umfasst:

• Herstellung einer Lösung aus Fluorbenzol normaler Qualität, Glutarsäureanhydrid und halogeniertem Lösungsmittel, wobei die verwendete Fluorbenzolmenge in einem Molverhältnis von {{0}},5 bis 0,7 Moläquivalenten in Bezug auf die verwendete Glutarsäureanhydridmenge liegt.
• Herstellung einer Mischung aus Aluminiumchlorid, Fluorbenzol normaler Qualität und halogeniertem Lösungsmittel, wobei die verwendete Fluorbenzolmenge in einem Molverhältnis von {{0}},5 bis 0,6 Moläquivalenten in Bezug auf die verwendete Glutarsäureanhydridmenge vorliegt und die verwendete Menge an halogeniertem Lösungsmittel mindestens das 4-6-fache (Gewicht/Volumen) in Bezug auf die verwendete Glutarsäureanhydridmenge beträgt.
• Zugabe der in Schritt (a) erhaltenen Lösung zu der in Schritt (b) erhaltenen Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 25 Grad.
• Halten des Reaktionsgemisches bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 25 Grad für einen Zeitraum im Bereich von 2 bis 4 Stunden. (e) Gießen des Reaktionsgemisches in kalte, verdünnte Salzsäure.
• Destillieren des halogenierten Lösungsmittels bei atmosphärischem Druck zu seiner Rückgewinnung.
• Durch Filtrieren und Waschen des Rückstands mit der gleichen halogenierten Lösung, die in Schritt (b) oben verwendet wurde, erhält man die Verbindung der Formel I.
• Reinigen der Verbindung der Formel I durch Auflösen in einer wässrigen Base und Ausfällen des Produkts durch Ansäuern nach Kohlenstoffbehandlung der basischen Lösung. (i) Isolieren der ausgefällten Verbindung der Formel I durch Filtration und, falls gewünscht, (j) Umkristallisieren der gereinigten Säure aus einem einzelnen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch.

2. Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1(i), wobei das im Verfahren verwendete Fluorbenzol normaler Qualität einen Benzolgehalt von 300-700 ppm, vorzugsweise zwischen 300-500 ppm, aufweist.
3. Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Ansprüchen 1 und 2, wobei das bei der Reaktion verwendete halogenierte Lösungsmittel Methylenchlorid, Ethylendichlorid, 1,1,2,2-Tetrachlorethylen, vorzugsweise Methylenchlorid oder Ethylendichlorid ist.
4. Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, wobei die verwendete Lösungsmittelmenge das 6- bis 10-fache (Gewicht/Volumen) von Glutarsäureanhydrid beträgt, vorzugsweise das 8- bis 10-fache.
5. Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 10-25 Grad, vorzugsweise zwischen 12-18 Grad liegt.
6. Verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 5, wobei die zur Auflösung der Rohsäure verwendete Base Ammoniak, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumhydroxid, Ammoniak, vorzugsweise Natriumhydroxid oder Ammoniak ist.
7. Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, wobei die zur Neutralisierung der Base verwendete Säure Salzsäure ist.

Obwohl die meisten der nachweislich positiven Wirkungen von 4-(4-Fluorbenzoyl)Buttersäure mit dem Darmmikrobiom und/oder dem Magen-Darm-Trakt zusammenhängen, hat das wachsende Verständnis der Darm-Hirn-Achse in der medizinischen Gemeinschaft Forscher dazu veranlasst, eine mögliche Rolle von 4-(4-Fluorbenzoyl)Buttersäure für die Gesundheit des Gehirns in Betracht zu ziehen. Wie eine Gruppe von Forschern des Weill College der Cornell University in einer Studie aus dem Jahr 2016 betonte, könnte 4-(4-Fluorbenzoyl)Buttersäure aufgrund ihrer weitreichenden Funktionalität ein idealer Kandidat für die Nahrungsergänzung bei komplexen neurologischen Störungen sein.

Verschiedene Studien liefern vorläufige Beweise für diese Hypothese. Mehrere Studien legen beispielsweise nahe, dass die Natriumsalzform von 4-(4-Fluorbenzoyl)buttersäure Neuronen in verschiedenen Tiermodellen neurologischer Erkrankungen vor dem Zelltod schützen kann. Viele neurologische Erkrankungen sind auch mit einer Verringerung der Glukoseverfügbarkeit im Gehirn verbunden, was direkt durch die positiven Auswirkungen von 4-(4-Fluorbenzoyl)buttersäure auf die Expression von Genen im Zusammenhang mit dem Energiestoffwechsel sowie durch die Interaktion der Verbindung mit GPCRs beeinflusst werden kann, die an der Energiebilanz und dem Stoffwechsel beteiligt sind. Interessanterweise schlagen die Cornell-Forscher vor, dass 4-(4-Fluorbenzoyl)buttersäure auch als Energiesubstrat für Gehirnzellen dienen könnte, so wie sie es für Dickdarmzellen tut, was möglicherweise dazu beitragen könnte, die Energiehomöostase bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen wiederherzustellen.

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